3.1 產(chǎn)品簡介

AF03是由賽諾菲巴斯德開發(fā)的水包油疫苗佐劑。其商業(yè)配方含有角鯊烯油相、PBS水相和表面活性劑聚氧乙烯鯨蠟醚和Span85，Dv50約為90 nm。與諾華疫苗診斷公司銷售的MF59疫苗和葛蘭素史克生物制品公司銷售的AS03流感疫苗不同，AF03是通過微流體化將角鯊烯在水中制備成乳狀液，通過相變溫度（PIT）乳化工藝生產(chǎn)的。盡管AF03已被報(bào)道在動(dòng)物模型中增強(qiáng)體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)，但其機(jī)制仍在很大程度上不清楚。

3.2 成分組成

根據(jù)賽諾菲巴斯德在相關(guān)patent中的描述，AF03免疫佐劑乳液的成分組成如下表5所示。

表5 AF03成分組成

3.3 競爭情況

AF03是賽諾菲巴斯德開發(fā)的高性價(jià)比O/W乳佐劑，具有核心patent，patent將于2026年7月到期。

3.4 市場領(lǐng)域

2010年6月8日，歐盟委員會(huì)為醫(yī)藥產(chǎn)品Humenza（大流行性流感疫苗 （H1N1）（裂解病毒粒子、滅活、佐劑））頒發(fā)了在整個(gè)歐盟有效的附條件上市許可，該產(chǎn)品被批準(zhǔn)用于預(yù)防official宣布的甲型H1N1流感病毒大流行。上市許可持有人（MAH）是Sanofi Pasteur S.A.。2011年5月5日，歐盟委員會(huì)又收到MAH 決定出于商業(yè)原因自愿撤銷上市許可的信函。Humenza未在任何歐盟國家銷售。2011年6月14日，歐盟委員會(huì)撤銷了Humenza的上市許可。

3.5 應(yīng)用領(lǐng)域

H1N1大流行性流感疫苗：Humenza是一種通過注射給藥的疫苗。它包含已被滅活的流感病毒的部分，一種稱為A/California/7/2009（H1N1）樣菌株（NYMC X-179A）的流感毒株。

Humenza由兩個(gè)小瓶組成：一個(gè)小瓶含有抗原（懸浮液）和一個(gè)小瓶含有佐劑，在給藥前混合。

4.1 產(chǎn)品簡介

AddaVaxTM是InvivoGen公司開發(fā)的一種基于角鯊烯的水包油納米乳劑，其配方類似于MF59的配方，可引發(fā)細(xì)胞（Th1）和體液（Th2）免疫反應(yīng)。這類佐劑被認(rèn)為通過募集和激活抗原呈遞細(xì)胞以及刺激巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子起作用。

4.2 成分組成

AddaVaxTM納米乳與MF59佐劑組成相似，并且同樣使用微射流生產(chǎn)。通過0.22 um過濾器過濾，以去除大液滴并對(duì)最終產(chǎn)品進(jìn)行除菌。產(chǎn)品粒徑約為160 nm。

表6 AddaVaxTM成分組成

4.3 競爭情況

目前AddaVax佐劑僅有InvivoGen公司。

4.4 應(yīng)用領(lǐng)域

1、H5N8 

有團(tuán)隊(duì)對(duì)AddaVax佐劑H5N8滅活疫苗誘導(dǎo)針對(duì)H5病毒不同的體液免疫反應(yīng)做了研究，結(jié)果顯示，AddaVax 佐劑H5N8滅活疫苗可以刺激小鼠產(chǎn)生更強(qiáng)的保護(hù)性免疫反應(yīng)，IgG抗體、血凝抑制（HI）、神經(jīng)氨酸酶抑制（NI）和微量中和（MN）抗體滴度高于含Al（OH）3佐劑或無佐劑的疫苗制劑，并達(dá)到減量效果。此外，AddaVax佐劑制劑在HI抗體中也表現(xiàn)出針對(duì)H5病毒不同分支的強(qiáng)效交叉反應(yīng)反應(yīng)。AddaVax佐劑可以顯著增強(qiáng)H5N8滅活疫苗的免疫原性。

2、流感和新冠病毒聯(lián)合疫苗

在一項(xiàng)研究中，研究人員開發(fā)了一種流感和新冠病毒聯(lián)合疫苗，包括流感病毒血凝素（HA）蛋白和新冠病毒刺突（S）蛋白，采用AddaVax制劑。研究人員對(duì)K18-hACE-2轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行了肌肉注射疫苗，包括聯(lián)合疫苗或單獨(dú)的流感（HA）或新冠（S）重組蛋白疫苗。結(jié)果顯示，流感和新冠病毒聯(lián)合疫苗可以通過防止體重下降和臨床癥狀的進(jìn)展來保護(hù)小鼠免受流感和新冠病毒的挑戰(zhàn)。流感和新冠病毒聯(lián)合疫苗產(chǎn)生的保護(hù)性免疫反應(yīng)與單獨(dú)的流感或新冠重組蛋白疫苗產(chǎn)生的反應(yīng)相當(dāng)。

5.1 產(chǎn)品簡介

Freund's佐劑在20世紀(jì)40年代由Jules Freund發(fā)明的第一個(gè)油包水佐劑。它是一種由石蠟油和羊毛脂制備的穩(wěn)定油包水乳液，弗氏佐劑可以使抗原持續(xù)緩釋，同時(shí)又能非特異性地增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗原的特異性免疫應(yīng)答，增強(qiáng)相應(yīng)抗原的免疫原性或改變免疫反應(yīng)類型。

Complete Freund's Adjuvant,CFA 含有結(jié)核分枝桿菌，可顯著增強(qiáng)體液和細(xì)胞免疫，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞因子（IL-2、INF-γ、TNF-α、TNF-β等）的產(chǎn)生，并介導(dǎo)特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)。增強(qiáng)免疫反應(yīng)的能力更強(qiáng)，一般用于初次免疫。Incomplete Freund's Adjuvant ,IFA不含結(jié)核分枝桿菌，IFA 誘導(dǎo) Th2 細(xì)胞因子（IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 和 IL-13）的產(chǎn)生。這些細(xì)胞因子激活B淋巴細(xì)胞并介導(dǎo)基于抗體的體液免疫。一般用于初次免疫后的加強(qiáng)免疫，這樣可以避免Complete Freund's Adjuvant,CFA的副作用，同時(shí)有利于產(chǎn)生高效價(jià)的抗體。

與第一種人用疫苗佐劑鋁佐劑相比，弗氏佐劑在提高抗體滴度和免疫持久性方面具有優(yōu)勢。但容易引起注射后油相長期滯留在組織中的嚴(yán)重不良反應(yīng)，可引起注射部位潰瘍、無菌化膿、肉芽腫，易引起過敏反應(yīng)。

圖2 弗氏佐劑包裝示意圖

5.2 成分組成

弗氏佐劑由液體石蠟與羊毛脂混合而成，組分比為1～5：1，可根據(jù)需要而定，通常為2：1。根據(jù)加或不加結(jié)核分枝桿菌（最終濃度為2～20 mg/ml）可以分為Complete Freund's Adjuvant,CFA和Incomplete Freund's Adjuvant ,IFA。

表7 弗氏佐劑分類組成

5.3 競爭情況

弗氏佐劑市場競爭格局分散，Sigma-Aldrich、Thermo Fisher Scientific和Charles River Laboratories等主要參與者占據(jù)重要的market share。弗氏佐劑市場的主要競爭對(duì)手之一是Sigma-Aldrich，公司提供多種弗氏佐劑。Sigma-Aldrich擁有全球業(yè)務(wù)和分銷網(wǎng)絡(luò)，這使其能夠接觸到廣泛的客戶。弗氏佐劑市場的另一個(gè)主要競爭對(duì)手是Thermo Fisher Scientific，該公司提供全系劑，包括FCA、FIA和FIA-MTB。Thermo Fisher Scientific擁有良好信譽(yù)和廣泛的客戶群，這使其在市場上具有競爭優(yōu)勢。

5.4 市場情況

據(jù)WISEGUY市場研究報(bào)告，2023年Freund's佐劑市場規(guī)模估計(jì)為3.13（十億美元），預(yù)計(jì)至2032年將增長至

5.2（十億美元），預(yù)測期內(nèi)（2024~2032年）符合年增長率為5.8%。在臨床前測試和藥物開發(fā)需求不斷增長的推動(dòng)下，動(dòng)物模型的全球弗氏佐劑市場預(yù)計(jì)在未來幾年穩(wěn)定增長。

5.5 應(yīng)用領(lǐng)域

Freund's佐劑目前只能用于動(dòng)物免疫。CFA和IFA廣泛應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)免疫學(xué)。CFA是一種常用的致炎劑，被廣泛應(yīng)用于腳掌皮膚、踝關(guān)節(jié)炎癥痛等慢性疼痛模型的制作。另外，CFA也應(yīng)用于獸醫(yī)疫苗接種。

Montanide ISA系列是法國SEPPIC公司開發(fā)的系列佐劑，根據(jù)油水相類型與比例又可分為以下三類。

6.1 MONTANIDE™ ISA W/O系列

該系列是連續(xù)的油相乳液。根據(jù)預(yù)期的疫苗特性選擇佐劑的油相類型與比例（50%~70%）。

該系列產(chǎn)品分為兩種，一種是含礦物油的，產(chǎn)品名為MONTANIDE™ ISA 61 VG、70 VG、71 VG等，另一種是含非礦物油的，產(chǎn)品名為MONTANIDE™ ISA 763A VG、763B VG、660 VG。與Incomplete Freund's Adjuvant ,IFA相比，該系列乳劑黏度較低。

MONTANIDE™ ISA O/W系列主要應(yīng)用于禽類、牛和小反芻動(dòng)物、魚類和豬。

MONTANIDE™ ISA 51和ISA 720是用于人用治療性疫苗的新一代油包水乳化佐劑。MONTANIDE™ ISA 51 VG油相與水相的比例為50：50，已被批準(zhǔn)用于人體臨床應(yīng)用，主要用于癌癥和艾滋病疫苗接種試驗(yàn)。可以產(chǎn)生抗原儲(chǔ)備效應(yīng)，增強(qiáng)CD4+與CD8+ T細(xì)胞的反應(yīng)，也可以增強(qiáng)針對(duì)癌癥抗原的抗體反應(yīng)。ISA 720是植物來源的非礦物油與甘露醇單油酸酯家族表面活性劑的混合物。ISA 720油水相比為70：30，主要用于瘧疾疫苗計(jì)劃的健康志愿者。

6.2 MONTANIDE™ ISA O/W系列

該系列是水包油乳劑，根據(jù)疫苗的預(yù)期特性調(diào)整油相的類型與比例（10%~25%）。

該系列產(chǎn)品分為兩種，一種是含礦物油的，產(chǎn)品名為MONTANIDE™ ISA 15A VG，另一種是含礦物油與非礦物油的，產(chǎn)品名為MONTANIDE™ ISA 28R VG。

MONTANIDE™ ISA O/W主要應(yīng)用于豬。

6.3 MONTANIDE™ ISA W/O/W系列

該系列是水包油包水的雙重乳液，作為佐劑使用時(shí)比例為50：50（重量比）。

該系列產(chǎn)品分為兩種，一種是含礦物油的，包括MONTANIDE™ ISA 201 VG與206 VG，另一種是含非礦物油的，MONTANIDE™ ISA 207 VG。

MONTANIDE™ ISA W/O/W主要應(yīng)用于牛羊等小反芻動(dòng)物與豬。

7.1 產(chǎn)品簡介

SEPIVAC SWETM是法國SEPPIC公司開發(fā)的人用預(yù)防性疫苗佐劑，已經(jīng)被用于各種臨床前和臨床研究，并被證明是一種安全高效的疫苗佐劑，適用于多種抗原。目前已在CDE備案登記。SEPIVAC SWETM能夠增強(qiáng)抗原攝取和呈遞，增強(qiáng)高親和力抗體的產(chǎn)生，促進(jìn)Th1和Th2免疫反應(yīng)，減少抗原使用劑量。

圖3 SEPIVAC SWETM包裝示意圖

7.2 成分組成

SEPIVAC SWETM與MF59成分相似。

表8 SEPIVAC SWETM組成

7.3 應(yīng)用領(lǐng)域

1、SARS-CoV-2 vaccine候選疫苗

SEPIVAC SWETM已被用于制備各種候選疫苗，在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，加拿大VIDO-InterVac開發(fā)的SARS-CoV-2 vaccine候選疫苗，是含SEPIVAC SWETM的疫苗第一次在人體中使用。

2、H5N1與H7N9裂解疫苗

SEPIVAC SWETM與H5N1與H7N9裂解抗原混合制成疫苗已被證實(shí)在動(dòng)物試驗(yàn)中顯示出較高的效價(jià)。

艾偉拓作為藥用輔料供應(yīng)商，始終聚焦制劑市場需求，致力于為中國制藥企業(yè)提供優(yōu)質(zhì)、安全的藥用輔料解決方案。為疫苗研發(fā)客戶提供以下核心產(chǎn)品：
QS-21， CAS號(hào)：141256-0404 ，CDE登記號(hào)F20250000075
QS-7，CAS號(hào)：208933-54-4
QS-17
QS-18
QS-ANM
MF59
CpG ODN1018(HP) ，CAS號(hào)：937402-51-2
CpG ODN7909(HP)
CpG ODN9008(HP)